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CENTRO DE DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE PACIENTES Y FAMILIAS X FRAGIL


Miembro del Fragile X Clinical and Research Consortium National Fragile X foundation

INTRODUCCIÓN
El Síndrome X Frágil (SXF) es la principal enfermedad monogénica asociada a autismo y la causa más frecuente de retraso mental heredado, con una prevalencia de 1 en 4.000 hombres y 1 en 6.000 mujeres; sin embargo se estima que 65% de los casos con este síndrome no han sido diagnosticados, incluso en centros especializados de genética de países desarrollados, aumentando la frecuencia de SXF de 3 a 6% en la población con retardo mental inespecífico. A su vez, un 20-30% de los pacientes con SXF presentan rasgos del espectro autista. En la mayoría de los individuos con SXF, la mutación responsable de la afección es una expansión del repetido CGG (>200), en el locus FRAXA ubicado en el brazo largo del cromosoma X en Xq27.3. La expansión del repetido CGG por sobre 200 copias se denomina mutación completa y/o mutación clásica, y está hipermetilada en la región promotora del gen silenciando la expresión de la proteína FMRP. La premutación se observa en 1 de 130-250 mujeres y en 1 de 250-800 hombres. A diferencia de la mutación completa, los portadores de una premutación tienen entre 50 y 200 repetidos CGG, hay una sobreproducción de RNA mensajero que puede producir insuficiencia ovárica prematura (IOP) y/o síndrome de temblor y ataxia asociado a X frágil (FXTAS). El FXTAS incluye la presencia de temblor de intención, ataxia, disfunción autonómica, neuropatía periférica, atrofia cerebral y deterioro cognitivo. Clínicamente el Síndrome X frágil está asociado a un espectro de discapacidades intelectuales y emocionales que van desde la Discapacidad Intelectual hasta problemas de aprendizaje, autismo y ansiedad. Los rasgos clínicos más constantes son DI, historia familiar de retraso mental, facie alargada, orejas grandes, prognatismo, hiperactividad, déficit atencional, lenguaje repetitivo con historia familiar de retraso de lenguaje, hiperextensibilidad de las articulaciones metacarpofalángicas, surco simiano, aleteo de manos, tendencia a morderse las manos, macrorquidismo y pobre contacto ocular.

Problemas cognitivos y del comportamiento menos severos (déficit de lenguaje y matemático, fobia social, déficit atencional e hiperactividad), podrían estar asociados con mayor frecuencia al SXF. De esta forma, el SXF se convierte en una enfermedad que involucra a toda la familia con un espectro de desórdenes observados en varias generaciones; su estudio es importante para diagnosticar los desórdenes asociados a la premutación y a la mutación completa, ya que conocer el status genético de estas afecciones es crítico para el inicio de intervenciones tempranas. Hoy día es necesario realizar, como test de rutina, un estudio de X frágil en todo niño con discapacidad intelectual y del desarrollo, retraso del desarrollo o comportamientos autistas; así como en mujeres adultas con menopausia precoz y adultos mayores con ataxia y/o temblor. También es importante descartar el Síndrome X frágil en individuos con déficit cognitivo o demencia o neuropatía periférica, Parkinsonismo, esclerosis múltiple atípica, especialmente si hay una historia familiar de discapacidad intelectual y/o del desarrollo, comportamiento autista o ambos.

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
DIAGNOSTICO MOLECULAR DE LAS MUTACIONES EN EL GEN FMR1


El diagnóstico molecular de este síndrome se realiza a partir de una muestra de sangre de la cual se extrae ADN genómico; el análisis molecular se efectúa utilizando los métodos de reacción de la polimerasa en cadena (PCR) y Southern blot. Los resultados de estos test muestran el tamaño de la amplificación o expansión del repetido CGG y el nivel de metilación de la región donde se ubica el gen FMR1 y por lo tanto permiten identificar las distintas mutaciones posibles: Premutación, Mutación Completa, Zona Gris y Mosaicos de metilación y de premutación.

INTERVENCIONES Y SEGUIMIENTO CLINICO

Al momento de ser diagnosticado un probando, se deben implementar las condiciones para el diagnóstico de otros miembros afectados así como el tratamiento, seguimiento y asesoramiento genético a toda la familia. El diagnóstico precoz de un niño con SXF, permite optimizar el manejo clínico, planificar el seguimiento médico, realizar un tratamiento más efectivo y mejorar las capacidades cognitivas y del comportamiento, mejorando la calidad de vida el paciente y su familia. El uso de medicamentos, hoy en día, está focalizado en manejar los problemas de conducta y suplir la función de la proteína FMRP faltante.
La intervención también debe contemplar el fortalecimiento de cada una de las áreas del desarrollo psicoafectivo, de manera de potenciar sus capacidades cognitivas y de aprendizaje, promover procesos de regulación emocional y conductual y favorecer la integración social. Esta intervención, sin lugar a dudas, involucra acciones tanto a nivel individual como familiar. A nivel familiar es necesario realizar acciones de acogida y acompañamiento, de manera de promover alternativas de organización funcional.
De esta manera, el propósito del Centro de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento del Síndrome X Frágil es incrementar la pesquisa temprana, optimizar los métodos para la identificación precoz del síndrome, facilitar el asesoramiento genético de las familias e implementar un modelo de intervención integral del paciente y su familia. Así como desarrollar investigación básica y clínica, de manera de ampliar nuestro conocimiento respecto de este síndrome en la población chilena. El Centro está formado por un grupo multidisciplinario de especialistas en genética clínica, neurología, psicología, fonoaudiología, terapia ocupacional, nutrición, biólogos moleculares y tecnólogos médicos.

OBJETIVO GENERAL
1.- Implementar un programa de pesquisa selectiva de niños y niñas SXF.
2.- Desarrollar un modelo de tratamiento integral del paciente y la familia.      
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1.- Realizar una evaluación clínica de todos los niños y niñas con discapacidad intelectual inespecífica
2.- Determinar la presencia de mutaciones en el gen FMR1 por PCR y Southern Blot en la población seleccionada por evaluación clínica.
3.- Realizar asesoramiento genético a la familia en los casos en que se identifique un probando afectado.
4.- Evaluar y abordar con un enfoque multidisciplinario tanto los aspectos de salud general como psicoafectivos de los  niños X frágil.
5.- Conocer y abordar los aspectos de salud general de los portadores.
6.- Conocer y desarrollar los recursos familiares para dar respuesta a las necesidades especiales de sus miembros y entregar soporte para la generación de respuestas alternativas.
7.- Informar y capacitar a través de cursos y talleres a profesores de escuelas especiales en el diagnóstico y manejo conductual del SXF.

ORGANIZACIÓN:

DIRECTORA: M.Sc. M. Angélica Alliende
COORDINADORA CLINICA: Dra. Teresa Aravena

PROFESIONALES:
GENETISTA: Dra. Teresa Aravena
NEURÓLOGO INFANTIL: Dra. Ángela Pugin
NEURÓLOGO ADULTO: Dra. Pilar Peredo
PSICÓLOGA: Psc. Isabel Salas
TERAPEUTA OCUPACIONAL: T.O. Paula Soto
BIÓLOGA MOLECULAR: Dra. Lorena Santa María
CONSEJERA GENÉTICA: M.Sc. M Angélica Alliende
CITOGENETISTA: T.M. Bianca Curotto
NUTRICIONISTA: M. Sc. Francisca Peña

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